Deutério na descoberta de medicamentos: progresso, oportunidades e desafios

Jul 10, 2023

Nature Reviews Drug Discovery (2023) Citar este artigo

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A substituição de um átomo de hidrogênio por seu isótopo pesado deutério implica a adição de um nêutron a uma molécula. Apesar de ser uma mudança sutil, essa modificação estrutural, conhecida como deuteração, pode melhorar o perfil farmacocinético e/ou de toxicidade dos medicamentos, traduzindo-se potencialmente em melhorias na eficácia e segurança em comparação com as contrapartes não deuteradas. Inicialmente, os esforços para explorar esse potencial levaram principalmente ao desenvolvimento de análogos deuterados de medicamentos comercializados por meio de uma abordagem de 'interruptor de deutério', como a deutetrabenazina, que se tornou o primeiro medicamento deuterado a receber a aprovação do FDA em 2017. Nos últimos anos, o o foco mudou para a aplicação da deuteração na descoberta de novos medicamentos, e a FDA aprovou o pioneiro medicamento deuterado deucravacitinib em 2022. Nesta revisão, destacamos os principais marcos no campo da deuteração na descoberta e desenvolvimento de medicamentos, enfatizando a química medicinal recente e instrutiva programas e discutir as oportunidades e obstáculos para os desenvolvedores de medicamentos, bem como as questões que ainda precisam ser abordadas.

Os químicos medicinais usam uma ampla gama de abordagens para otimizar a eficácia e a segurança de compostos de moléculas pequenas na descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Entre eles está o bioisosterismo, em que uma subestrutura é substituída por outra para melhorar uma ou mais propriedades do composto original, mantendo sua atividade biológica1. Por exemplo, a substituição de hidrogênio por deutério – indiscutivelmente a menor alteração química possível – pode ter um impacto substancial em várias características da droga. Acreditava-se inicialmente que a incorporação de deutério apenas aumentava a estabilidade metabólica de um composto, mas tornou-se evidente que o efeito dessa modificação pode ir muito além das simples melhorias farmacocinéticas (PK) para ter um grande impacto na eficácia e segurança do medicamento.

A incorporação de deutério em compostos de drogas começou no início dos anos 1960, quando dois trabalhos independentes sobre d2-tiramina2 e d3-morfina3 foram publicados, mas apenas alguns estudos acompanharam esse tópico nos anos subsequentes. No entanto, nas últimas duas décadas, a deuteração tem sido cada vez mais usada para potencialmente melhorar o perfil farmacocinético dos medicamentos comercializados — uma abordagem denominada 'interruptor de deutério', em analogia com o termo interruptor quiral4. Essa estratégia atraiu interesse comercial, com um punhado de empresas tendo a deuteração como sua principal tecnologia e vários acordos de licenciamento, fusões e aquisições ocorrendo no campo5. Tais investimentos levaram ao desenvolvimento do primeiro medicamento deuterado, a deuterabenazina, que foi aprovado pelo FDA em 2017. Esse análogo deuterado mostrou um perfil farmacocinético muito superior em comparação com a tetrabenazina não deuterada, um inibidor vesicular do transportador monoamina 2 aprovado em 2008 para o tratamento de coreia associada à doença de Huntington6, o que permitiu uma redução significativa na dose e frequência de administração.

A experiência pioneira com a deutetrabenazina abriu caminho para outros interruptores de deutério. Em 2021, o donafenib, resultado de uma mudança de deutério no inibidor multiquinase sorafenib, foi aprovado na China para carcinoma hepatocelular irressecável e atualmente está sendo desenvolvido para o tratamento de vários tipos de câncer7. Em particular, o donafenibe forneceu melhores propriedades farmacocinéticas, maior eficácia e efeitos adversos menos frequentes quando comparado diretamente com o sorafenibe em estudos clínicos. No mesmo ano, o derivado oral de remdesivir VV116 foi aprovado para tratamento de emergência de pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19) no Uzbequistão8. Nesse caso, a incorporação de deutério combinada com o desenho do pró-fármaco permitiu o desenvolvimento de um agente antiviral oralmente biodisponível com o mesmo mecanismo de ação do remdesivir.

No geral, a relevância clínica de uma possível abordagem de troca de deutério é enfatizada pela existência de pelo menos 15 compostos sob investigação clínica. No entanto, o uso de deutério expandiu-se recentemente além da melhoria de medicamentos já comercializados para se tornar parte integrante do processo de descoberta de medicamentos, no qual é frequentemente usado em estágios iniciais para superar deficiências de PK. Deucravacitinibe, um inibidor alostérico de tirosina quinase 2 (TYK2) aprovado para psoríase em setembro de 2022, é o primeiro exemplo de um novo medicamento deuterado aprovado pela FDA. Aqui, a incorporação de deutério evita a formação de um metabólito não seletivo e preserva a especificidade requintada da droga original para TYK2 sobre as outras enzimas pertencentes à família Janus quinase (JAK)9. No momento, quatro novos compostos deuterados estão sob investigação clínica: BMS-986322 e BMS-986202 (ref. 10), candidatos de acompanhamento de deucravacitinib; deucrictibant, um antagonista do receptor de bradicinina B2 para ataques de angioedema hereditário11; e VX-984, um inibidor de DNA-proteína quinase para radiossensibilização em oncologia12.