A estimulação mecânica controla a função dos osteoclastos através da regulação do Ca2+

Oct 27, 2023

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 407 (2023) Cite este artigo

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O carregamento de força mecânica é essencial para manter a homeostase óssea, e a exposição ao descarregamento pode levar à perda óssea. Os osteoclastos são as únicas células de reabsorção óssea e desempenham um papel crucial na remodelação óssea. Os mecanismos moleculares subjacentes às alterações induzidas por estimulação mecânica na função dos osteoclastos ainda precisam ser totalmente elucidados. Nossa pesquisa anterior descobriu que o canal de Cl- ativado por Ca2+ A anoctamina 1 (Ano1) era um regulador essencial para a função dos osteoclastos. Aqui, relatamos que o Ano1 medeia as respostas dos osteoclastos à estimulação mecânica. In vitro, as atividades dos osteoclastos são obviamente afetadas pelo estresse mecânico, que é acompanhado pelas mudanças nos níveis de Ano1, concentração intracelular de Cl- e sinalização a jusante de Ca2+. O nocaute de Ano1 ou mutantes de ligação ao cálcio embota a resposta do osteoclasto à estimulação mecânica. In vivo, o nocaute de Ano1 em osteoclastos atenua a inibição de osteoclastos induzida por carga e a perda óssea induzida por descarga e. Estes resultados demonstram que o Ano1 desempenha um papel importante nas alterações da atividade dos osteoclastos induzidas por estimulação mecânica.

A remodelação óssea é altamente dependente da estimulação mecânica, conforme evidenciado pelo aumento da massa óssea em atletas e perda óssea dramática em condições de repouso prolongado no leito1 ou microgravidade durante voos espaciais2. O estresse mecânico aumenta a massa óssea principalmente através do aumento do número de osteoblastos, promovendo sua atividade e regulando positivamente seu recrutamento, estimulando assim a formação óssea3,4. Por outro lado, a ausência de estimulação mecânica reduz a massa óssea por inibir a formação óssea5 e promover a osteoclastogênese e a subsequente reabsorção óssea6. Tradicionalmente, os osteoblastos e osteócitos são considerados as células responsáveis ​​pela detecção de estímulos mecânicos, e seus papéis no metabolismo ósseo foram amplamente documentados7,8. No entanto, os efeitos de estímulos mecânicos nos osteoclastos foram pouco relatados e o mecanismo de resposta dos osteoclastos ao estresse mecânico ainda precisa ser totalmente compreendido. Para utilizar efetivamente os sinais mecânicos na clínica como uma intervenção não medicamentosa para a osteoporose, é essencial identificar os componentes do desafio mecânico que são críticos para a remodelação óssea.

Estímulos mecânicos representam importantes sinais ambientais que os organismos vivos precisam sentir e enfrentar5,9. A detecção de força mecânica é conservada em todos os domínios da vida, com uma variedade de proteínas envolvidas na detecção e resposta a forças mecânicas10,11,12. Dentre eles, os canais iônicos mecanossensíveis são ativados diretamente por forças mecânicas aplicadas às células13,14. As células convertem estímulos mecânicos em sinais elétricos ou químicos por meio desses canais iônicos mecanossensíveis, que abrem e fecham em resposta a estímulos mecânicos15,16. Nosso achado anterior revelou que o canal Piezo1 mecanossensível no osteoblasto é necessário para a formação óssea, pois funciona como um transdutor chave da mecanossensibilidade nos osteoblastos8. No entanto, os canais iônicos mecanossensíveis em osteoclastos permanecem menos estudados.

A anoctamina-1 (ANO1), também conhecida como TMEM16A, foi identificada como um canal de cloreto ativado por cálcio. ANO1 desempenha um papel importante em uma variedade de células, incluindo o controle da excitabilidade de células musculares lisas17,18 e neurônios19, secreção de fluido por células epiteliais20, sensação de dor aguda21, transdução olfativa22, proliferação, sobrevivência e migração de células cancerígenas23,24. Nosso estudo anterior mostrou que ANO1 é um regulador essencial da função dos osteoclastos, e sua atividade de canal contribui para sua interação com RANK, que promove vias de sinalização downstream induzidas por RANKL25.

A estrutura do cryo-EM de Ano1 revela que cada subunidade inclui dez segmentos transmembrana (TM), com TM3-8 revestindo um caminho condutor de íons. Análises de bioinformática baseadas em estratégias para identificar relações filogenéticas distantes sugerem que Ano1 está evolutivamente relacionado aos canais mecanossensíveis OSCA (hyperosmolality-gated cálcio-permeable channel)26. Além disso, dadas as características do mapa crio-EM e as semelhanças estruturais entre os canais mecanossensíveis OSCA e o canal ANO1, propomos que as proteínas da família ANO possuem as mesmas características mecanossensíveis que os canais iônicos mecanossensíveis OSCA.