Geração de SARS

Jul 05, 2023

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 3334 (2023) Citar este artigo

7 Altmétrica

Detalhes das métricas

Pacientes com COVID-19 em risco de doença grave podem ser tratados com anticorpos monoclonais neutralizantes (mAbs). Para minimizar o escape do vírus da neutralização, estes são administrados como combinações, por exemplo, casirivimab+imdevimab ou, para anticorpos direcionados a regiões relativamente conservadas, individualmente, por exemplo, sotrovimab. A vigilância genômica sem precedentes do SARS-CoV-2 no Reino Unido permitiu uma abordagem de primeiro genoma para detectar resistência emergente a medicamentos em casos Delta e Omicron tratados com casirivimab+imdevimab e sotrovimab, respectivamente. As mutações ocorrem dentro dos epítopos do anticorpo e para casirivimab+imdevimab mutações múltiplas estão presentes em leituras brutas contíguas, afetando simultaneamente ambos os componentes. Usando ressonância de plasmon de superfície e ensaios de neutralização pseudoviral, demonstramos que essas mutações reduzem ou anulam completamente a afinidade do anticorpo e a atividade neutralizante, sugerindo que são causadas pela evasão imune. Além disso, mostramos que algumas mutações também reduzem a atividade neutralizante do soro induzido pela vacina.

Os casos de infecção por SARS-CoV-2 foram relatados pela primeira vez no final de dezembro de 2019 em Wuhan1, e o vírus causou rapidamente uma pandemia global da doença de coronavírus 2019 (COVID-19). Em junho de 2022, mais de meio bilhão de casos foram relatados, com mais de seis milhões de mortes (https://covid19.who.int/). Sendo um vírus de RNA de cadeia positiva, embora sua polimerase tenha alguma capacidade de revisão, o SARS-CoV-2 evoluiu rapidamente com milhares de mutações já identificadas2. Certas mutações podem conferir vantagens de aptidão aumentando a transmissibilidade ou permitindo a evasão de respostas humorais induzidas por infecção natural ou vacinação.

Desde o início do surto, várias variantes preocupantes (VoC) (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-classifications.html) surgiram como cepas dominantes globalmente3,4,5 ou regionalmente6, 7. Essas variantes contêm múltiplas mutações encontradas principalmente no gene que codifica o pico viral, a principal glicoproteína de superfície crucial para a infecção viral. O domínio de ligação ao receptor (RBD) do pico, que inicia a entrada viral na célula hospedeira interagindo com o receptor ACE2 do hospedeiro, é o principal alvo para potentes anticorpos neutralizantes (mAbs). Os mAbs têm como alvo o RBD de duas maneiras diferentes: a maioria se liga a uma região próxima à superfície de ligação de ACE2 do RBD, impedindo a interação do pico com ACE2 e, portanto, bloqueando a infecção8,9, outros se ligam a não-ACE2 locais de bloqueio no RBD, e esses mAbs podem funcionar para desestabilizar o pico trimérico10,11,12.

O tratamento medicamentoso pode impulsionar a evolução de patógenos, levando à seleção rápida de mutações vantajosas e surgimento de cepas resistentes13. Este processo pode resultar em falha do tratamento; e a disseminação da resistência pode causar novas ondas de infecções. Os mAbs são geralmente prescritos em populações vulneráveis ​​onde as infecções persistem devido à imunossupressão do hospedeiro, aumentando ainda mais a probabilidade de surgimento de resistência (https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/ 1039516/S1430_NERVTAG_Antiviral_drug_resistance_and_use_of_Direct_Acting_Antiviral_Drugs_.pdf). Existem potencialmente duas maneiras de evitar o escape mutacional. Em primeiro lugar, um coquetel de terapêutica pode ser desenvolvido para ligar simultaneamente diferentes locais no alvo, o que significa que, para escapar, o patógeno precisará evoluir duas ou mais mutações, reduzindo drasticamente as chances de fuga. Coquetéis de drogas são usados ​​para evitar a geração de mutações de escape por vários patógenos, como HIV14 e TB15. REGEN-COV é uma combinação de dois mAbs não competitivos totalmente humanos, casirivimab (REGN10933) e imdevimab (REGN10987), ambos direcionados à interface de ligação ACE2 do SARS-CoV-2 RBD e funcionam para bloquear a interação RBD/ACE216. Experimentos in vitro demonstraram que a combinação poderia neutralizar mutantes selecionados17 (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/anti-sars-cov-2-antibody-products/anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/ ) usando componentes únicos18,19. Um relatório anterior também sugeriu que o tratamento com REGEN-COV provavelmente não levaria ao surgimento de mutantes de escape em estudos pré-clínicos e em humanos20.