Morte celular apoptótica na doença - Compreensão atual do NCCD 2023

Sep 13, 2023

Cell Death & Differentiation volume 30, páginas 1097–1154 (2023) Cite este artigo

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A apoptose é uma forma de morte celular regulada (RCD) que envolve proteases da família das caspases. Estratégias farmacológicas e genéticas que inibem ou retardam experimentalmente a apoptose em sistemas de mamíferos elucidaram a contribuição fundamental desse processo não apenas para o desenvolvimento (pós-)embrionário e a homeostase do tecido adulto, mas também para a etiologia de vários distúrbios humanos. Consistente com essa noção, enquanto defeitos na maquinaria molecular para a morte celular apoptótica prejudicam o desenvolvimento do organismo e promovem a oncogênese, a ativação injustificada da apoptose promove perda celular e dano tecidual no contexto de várias doenças neurológicas, cardiovasculares, renais, hepáticas, infecciosas, neoplásicas e condições inflamatórias. Aqui, o Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular (NCCD) se reuniu para resumir criticamente uma literatura pré-clínica abundante que liga mecanisticamente o aparato apoptótico central à homeostase do organismo no contexto da doença.

Apoptose intrínseca e extrínseca são formas de morte celular regulada (RCD) que promovem a morte celular juntamente com a ativação de proteases da família das caspases.

Em organismos mamíferos, as caspases executoras são ativadas depois que as células já estão comprometidas para morrer.

A apoptose pode ser manipulada por meios genéticos ou farmacológicos, e vários modelos animais geneticamente modificados e ferramentas farmacológicas para modular a apoptose foram desenvolvidos.

A apoptose está intimamente envolvida no desenvolvimento (pós-)embrionário e na homeostase do tecido adulto.

A desregulação da apoptose promove a oncogênese e contribui para a etiologia de múltiplas desordens humanas, incluindo condições cardiovasculares, hepáticas, renais, inflamatórias e neurológicas.

Até o momento, venetoclax é o único indutor de apoptose que recebeu aprovação regulatória para uso em humanos.

Os inibidores de caspases apoptóticas com especificidade de alvo elevada estarão disponíveis?

Agentes especificamente concebidos para modular a apoptose entrarão na prática clínica para tratar tumores sólidos ou outras doenças humanas além das malignidades hematológicas?

É concebível projetar estratégias combinatórias destinadas a inibir a apoptose enquanto interrompe a ativação compensatória de outras cascatas de sinalização RCD?

Será possível inibir especificamente a sinalização apoptótica sem impactar em outros processos dependentes de reguladores da apoptose como diferenciação, proliferação e reações inflamatórias?

A saúde e a homeostase dos organismos multicelulares dependem do equilíbrio entre a proliferação celular e a morte celular. Neste contexto, um grande corpo de evidências experimentais demonstrou a existência de uma forma de morte celular regulada (RCD) que é executada por um processo geneticamente programado e, portanto, passível de manipulação por meios genéticos ou farmacológicos [1]. Nas últimas décadas, múltiplas variantes de RCD foram caracterizadas nos níveis genético, bioquímico, funcional e imunológico [2,3,4,5,6,7,8]. Por exemplo, a morte celular programada (PCD) foi funcionalmente definida como uma modalidade de RCD ativada em condições puramente fisiológicas (ou seja, na ausência de perturbações da homeostase extracelular ou intracelular) no contexto do desenvolvimento embrionário/pós-embrionário ou tecido adulto homeostase [1, 9]. Por outro lado, o RCD patológico é invariavelmente iniciado no contexto de falha em se adaptar a mudanças na homeostase extracelular ou intracelular, constituindo um programa de fato do organismo para a eliminação de células excessivamente danificadas e/ou potencialmente prejudiciais, como células infectadas com patógenos [1, 10]. De uma perspectiva bioquímica, um número crescente de modalidades de RCD foi definido pelo Comitê de Nomenclatura em Morte Celular (NCCD) com base no envolvimento mecanístico de componentes moleculares específicos [1, 11]. Por exemplo, a morte celular apoptótica foi definida como uma forma de RCD que é promovida por proteases da família das caspases, nomeadamente caspase 3 (CASP3), CASP6 e CASP7, e iniciada por CASP8 e CASP9 [1, 12, 13]. No entanto, em organismos mamíferos, com exceção de CASP8, as caspases apoptóticas simplesmente aceleram o RCD porque sua ativação ocorre quando as células já estão comprometidas para morrer [1, 14,15,16]. Isso significa que, ao contrário de organismos mais simples (por exemplo, Caenorhabditis elegans), nos quais a eliminação de caspases apoptóticas resgata completamente as células da morte, em mamíferos, a morte celular apoptótica pode ser retardada, mas não evitada por estratégias farmacológicas ou genéticas que inibem a atividade dessas caspases. . Necrose, necroptose, ferroptose, piroptose, parthanatos, morte celular entótica, morte celular NETótica, morte celular dependente de lisossomo e morte celular dependente de autofagia representam formas de RCD que envolvem eventos moleculares precisos e, portanto, podem também podem ser manipulados com intervenções farmacológicas ou genéticas [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. Outras modalidades de RCD foram recentemente identificadas, como a alcalinoptose [20], a cuproptose [21] e a PANoptose (envolvendo a ativação simultânea de piroptose, apoptose e necroptose) [22], e seus módulos de transdução de sinal estão sob investigação. A importância dessas últimas formas de RCD na saúde e na doença ainda não é conhecida.